附件1

新型冠狀病毒中和抗體類藥物

技術(shù)資料要求（藥學(xué)）（征求意見稿）

目前臨床急需有效地針對新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）（簡稱：新冠病毒）的治療和控制（預(yù)防）性藥物。為積極應(yīng)對新冠病毒感染的肺炎疫情，加快治療和控制（預(yù)防）新冠病毒中和抗體類藥物（簡稱：新冠中和抗體）的研發(fā)和用于臨床，我中心特制定本技術(shù)資料要求。

一、基本考量

本要求適用于新冠中和抗體類藥物研發(fā)和申報，以單克隆抗體為主，也包括抗體片段、Fc融合蛋白、雙特異性抗體等。

新冠中和抗體以結(jié)合新冠病毒，阻止病毒吸附于易感細(xì)胞，并使其不能穿入胞內(nèi)進行增殖為主要作用機制。同時，此類抗體與新冠病毒形成的免疫復(fù)合物易被巨噬細(xì)胞吞噬清除，或通過激活補體導(dǎo)致病毒裂解。

新冠中和抗體多為采用基因重組技術(shù)表達(dá)制備的單克隆抗體，其藥物研發(fā)原則上應(yīng)遵循《中國藥典》2015年版人用重組DNA技術(shù)產(chǎn)品總論、人用重組單克隆抗體產(chǎn)品總論的要求，以及WHO、ICH等國際機構(gòu)有關(guān)技術(shù)要求，同時應(yīng)根據(jù)其作用機制、結(jié)構(gòu)特點、結(jié)合能力及特異性等核心要點開展相關(guān)研究工作。既往已有的同類產(chǎn)品研發(fā)或生產(chǎn)的平臺知識運用既有利于新冠中和抗體的快速開發(fā)，也有助于應(yīng)急新冠中和抗體藥物的評價，故特別鼓勵申請人借助成熟的單克隆抗體類藥物開發(fā)平臺進行此類藥物的開發(fā)與研制。申請人需根據(jù)抗體作用機制、結(jié)構(gòu)特點等，對研發(fā)制備工藝涉及的重要環(huán)節(jié)開展研究，建立有效的過程控制條件、技術(shù)參數(shù)及初步適用的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等，使用快速過程監(jiān)測和產(chǎn)品質(zhì)量控制方法需進行方法學(xué)驗證，特別關(guān)注中和抗體檢定方法的建立及驗證, 鼓勵企業(yè)轉(zhuǎn)化中檢院建立的假病毒中和抗體檢測方法，并開展相關(guān)驗證工作。

新冠中和抗體的研制、生產(chǎn)、檢驗必須符合生物安全管理，嚴(yán)格執(zhí)行國家的有關(guān)規(guī)定。臨床試驗用樣品應(yīng)在符合藥品GMP的條件下生產(chǎn)。

根據(jù)原《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》（局令第21號，2005）第七條的相關(guān)要求，對于針對新冠肺炎（COVID-19）申請?zhí)貏e審批程序的藥物，在提交注冊申請前，可提出可行性評價申請，并提交綜述資料及相關(guān)說明。申請人需根據(jù)突發(fā)公共衛(wèi)生緊急情況新藥研發(fā)中藥學(xué)研究的階段性、漸進性等特點，提前統(tǒng)籌新藥整體研發(fā)設(shè)計考慮，提交藥學(xué)研發(fā)路線圖、階段性研究方案及各階段風(fēng)險控制的策略。若有，闡釋說明在各階段簡化或減免有關(guān)研究的依據(jù)和理由。提交資料前建議與藥監(jiān)及技術(shù)審評部門進行充分的溝通交流。符合條件的，實施應(yīng)急情況下的研究數(shù)據(jù)的滾動提交。

資料格式內(nèi)容需符合《藥品注冊管理辦法》（2007年版）附件3要求，CTD格式也可接受。若有可替代或適用的其它研究，或資料提交要點有不適用的內(nèi)容，申請人應(yīng)提供相應(yīng)說明及免除提交資料的支持理由和依據(jù)。

本要求將根據(jù)對新冠病毒研究的進展情況適時進行修訂。

二、研發(fā)中的關(guān)注點

（一）生產(chǎn)用原材料

1.上游構(gòu)建

（1）重組工程細(xì)胞的建立

重點關(guān)注中和抗體靶點選擇的合理性，例如刺突蛋白（Spike protein）、受體結(jié)合區(qū)域（RBD）等；關(guān)注細(xì)胞系與轉(zhuǎn)染方式選擇的安全性考量，即：確保表達(dá)重組抗體與新冠病毒（流行株或代表株）有明確的特異性結(jié)合，且不與人體其它組織有交叉反應(yīng)；同時，對宿主細(xì)胞及表達(dá)系統(tǒng)充分了解，評估外源因子污染情況及抗體穩(wěn)定表達(dá)情況等。

明確目的基因的獲得和基因、氨基酸序列情況。提供充分?jǐn)?shù)據(jù)或證明性文件支持宿主細(xì)胞、病毒載體、質(zhì)粒等來源清晰可溯源、安全可控。工程細(xì)胞株構(gòu)建過程清晰，需說明傳代、基因操作方式，克隆篩選及鑒定、檢定情況，需有足夠證據(jù)（如表位篩選研究、組織交叉試驗等）證明目標(biāo)蛋白與新冠病毒抗原有明確的特異性結(jié)合，且不與人體其它組織有交叉反應(yīng)。如果使用已用于其它上市產(chǎn)品的宿主細(xì)胞，可簡化提供相關(guān)的證明性材料或承諾說明。

（2）采用非建庫或非單克隆細(xì)胞庫模式的考量

原則上，建議采用經(jīng)篩選的單克隆細(xì)胞建庫生產(chǎn)臨床試驗樣品。盡管瞬轉(zhuǎn)工藝或非單克隆細(xì)胞群生產(chǎn)可以縮短工藝開發(fā)周期1個月左右，但其帶來的不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的不確定性和變異性也需格外關(guān)注。建議申請人根據(jù)疫情發(fā)展的急迫程度、以及對產(chǎn)品工藝變化導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量影響的控制能力制定早期工藝開發(fā)的路線圖。

如果申請人擬采用瞬轉(zhuǎn)工藝或非單克隆細(xì)胞群進行IND申報，需充分證明其建立的瞬轉(zhuǎn)系統(tǒng)、非單克隆細(xì)胞群能支持后續(xù)研發(fā)，并提供種子/細(xì)胞庫檢定報告，確保轉(zhuǎn)染穩(wěn)定，無內(nèi)外源因子污染的風(fēng)險。申請人需提供足夠的工藝信息（至少覆蓋三批樣品），以證明瞬轉(zhuǎn)工藝的穩(wěn)健性及一致性；需提供至少三批樣品的全面特性分析（如翻譯后修飾等）、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性分析數(shù)據(jù)，以證明瞬轉(zhuǎn)工藝的產(chǎn)品質(zhì)量及穩(wěn)定性批間一致。重點關(guān)注與受試者安全性相關(guān)的藥學(xué)研究信息，如抗體亞型鑒定等，基于現(xiàn)有知識對雜質(zhì)譜的解析，有關(guān)物質(zhì)檢查方法的專屬性、靈敏度，潛在遺傳毒性雜質(zhì)分析和控制等。

若采用瞬轉(zhuǎn)工藝或非單克隆細(xì)胞群生產(chǎn), 申請人后續(xù)研究還需評估瞬轉(zhuǎn)工藝、非單克隆細(xì)胞群造成產(chǎn)品質(zhì)量差異對藥學(xué)及非臨床研究造成的影響；應(yīng)建立起動物毒理研究用藥物與擬進行人體試驗用藥物之間的相關(guān)性，從而為后續(xù)的人體試驗提供安全性方面的支持。如數(shù)據(jù)不足以支持安全性和批間一致性，將導(dǎo)致臨床研究的停滯。

（3）細(xì)胞庫建立和檢定

參考《中國藥典》2015年版要求，明確各級細(xì)胞庫傳代方法、制備過程、建庫規(guī)模。提供全面的外源因子、病毒安全性等方面的檢定報告。在應(yīng)急狀態(tài)下，至少建立一級生產(chǎn)用細(xì)胞庫并完成全面檢定。對于瞬時轉(zhuǎn)染的細(xì)胞，應(yīng)采用已經(jīng)進行過檢定的宿主細(xì)胞庫生產(chǎn)。

對于穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞，一般應(yīng)提供細(xì)胞庫細(xì)胞傳代穩(wěn)定性研究資料，鼓勵采用先進的技術(shù)方法對傳代過程中目標(biāo)基因序列及目的產(chǎn)物質(zhì)量特性進行考察。在應(yīng)急狀態(tài)下，該部分可采用模擬傳代方式開展相關(guān)研究，在適當(dāng)傳代代次進行有代表性的試驗，至少應(yīng)證明細(xì)胞傳代穩(wěn)定性可支持臨床樣品生產(chǎn)。

2、其它生產(chǎn)用主要原材料

應(yīng)急情況下建議只采用無動物源性成分的原材料，如使用動物來源的原材料，應(yīng)進行全面安全性評估。申請人應(yīng)提供生產(chǎn)用主要原材料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)用原材料應(yīng)符合《中國藥典》2015年版相關(guān)規(guī)定或與國際通行要求一致。鼓勵采用已用于上市產(chǎn)品生產(chǎn)的原材料。

（二）生產(chǎn)工藝研究

明確臨床試驗用樣品的工藝流程和工藝方法，初步說明工藝的合理性和穩(wěn)健性，提供臨床批次所用工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)及控制范圍，關(guān)注實際的病毒去除/滅活工藝，病毒去除/滅活驗證結(jié)果應(yīng)支持臨床使用批次的病毒安全性。在符合ICH通行指導(dǎo)原則的前提下，允許臨床試驗申請時采用1個GMP 批次開展病毒去除滅活驗證研究，每個步驟的病毒清除能力應(yīng)至少由兩次獨立的研究加以重復(fù)驗證。提供初步的未處理收獲液或生產(chǎn)終末細(xì)胞外源因子檢定報告。

明確制劑處方的組成、選擇依據(jù)。提供輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)資料。建議申請人采用符合《中國藥典》2015年版標(biāo)準(zhǔn)的輔料。

由于應(yīng)急狀態(tài)下對病原體知識積累有限，且研發(fā)早期批次和數(shù)據(jù)少，鼓勵研究采用盡可能多的過程控制指標(biāo)以積累產(chǎn)品知識和工藝知識，并為工藝放大中可能出現(xiàn)的問題及其可比性研究奠定基礎(chǔ)，待積累并驗證充分后再考慮減少控制指標(biāo)。研發(fā)初期，至少提供可支持開展臨床試驗用抗體的制備工藝控制要求。

（三）質(zhì)量研究

申請人應(yīng)按照《中國藥典》2015年版“人用重組單克隆抗體制品總論”對代表性批次進行全面的特性分析和質(zhì)量研究。特性分析通常包括結(jié)構(gòu)表征、活性（結(jié)合活性、生物學(xué)活性等）、免疫學(xué)特性、純度（分子大小變異體、電荷異構(gòu)體等）和雜質(zhì)（工藝相關(guān)雜質(zhì)及產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)）等。申報時提供常規(guī)放行檢驗分析和采用先進的分析技術(shù)進行的質(zhì)量研究和特性分析研究數(shù)據(jù)。

1、結(jié)構(gòu)表征分析

表征分析通常包括蛋白一級、二級、高級結(jié)構(gòu)、二硫鍵分析、糖基化、翻譯后修飾、電荷異質(zhì)性等研究。除常規(guī)放行檢驗項目外，不同作用機制、不同靶點的抗體特異性存在差異，鼓勵對影響抗體活性或安全性的其它結(jié)構(gòu)特征開展研究。

應(yīng)急情況下，早期臨床研究允許僅表征蛋白一級結(jié)構(gòu)（如切糖前后分子量、還原前后分子量、序列覆蓋率、N-末端均一性、C-末端均一性等），但需有足夠的樣品留樣用于后續(xù)二級及高級結(jié)構(gòu)等的可比性研究分析。

2、活性及免疫學(xué)特性

功能性生物活性測定，如與新冠病毒相關(guān)蛋白的特異性結(jié)合活性、ACE2競爭結(jié)合活性、新冠病毒/假病毒中和或阻斷生物學(xué)活性、體內(nèi)法中和活性測定等。評價中和抗體中和新冠病毒的能力及特異性非常重要，應(yīng)在分子篩選階段確認(rèn)抗體對新冠病毒的中和能力。在臨床試驗用樣品生產(chǎn)時采用新冠病毒特異性蛋白（如S蛋白RBD、N蛋白等）作為抗原進行結(jié)合活性檢測的結(jié)果無法反映產(chǎn)品生物學(xué)活性的有效性，需建立抗體對新冠病毒中和能力檢測方法，對中和抗體生物學(xué)活性進行測定。鼓勵申請人轉(zhuǎn)化中檢院建立的假病毒中和抗體檢測方法，并開展相關(guān)驗證工作。建議研發(fā)早期建立結(jié)合活性與中和活性并行檢測方法，待積累產(chǎn)品開發(fā)各階段的多批次數(shù)據(jù)后再考慮替代。如使用假病毒檢測新冠單抗的中和活性，應(yīng)說明假病毒中和活性與新冠病毒中和活性檢測方法的關(guān)聯(lián)性，提供方法學(xué)驗證研究資料；如有新冠病毒中和抗體國家參考品發(fā)布，建議納入活性評價中。

需證實Fc活性（受體結(jié)合活性、CDC和/或ADCC活性等）情況。根據(jù)抗體特點設(shè)計相應(yīng)的生物活性檢測項目，建立抗體依賴增強作用評價模型。

3、純度和雜質(zhì)

申請人可根據(jù)以往對相關(guān)產(chǎn)品的研究經(jīng)驗，采用適宜的方法（鼓勵采用幾種方法聯(lián)合檢測分析）檢測供試品純度。申請人應(yīng)分析生產(chǎn)工藝、貯存、和/或用于保存的密封容器中產(chǎn)生的、和/或穩(wěn)定性研究批次中發(fā)現(xiàn)的所有潛在雜質(zhì)，包括工藝相關(guān)雜質(zhì)和產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)。

對于早期臨床試驗申請，可根據(jù)來源、風(fēng)險及殘留量的安全性水平等，列出潛在的雜質(zhì)及當(dāng)前擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，至少對安全性相關(guān)的方法進行方法學(xué)驗證，對其它分析方法進行確認(rèn)或初步驗證（建議結(jié)合毒理試驗結(jié)果、文獻(xiàn)資料、既往積累的認(rèn)知信息等綜合考慮，確保高風(fēng)險雜質(zhì)已去除或降低至可接受水平）。

對于開發(fā)后期臨床試驗，除了早期臨床試驗申請?zhí)峁┑男畔⒅猓€需進一步進行雜質(zhì)的分離、鑒別、對生物活性影響的分析?？紤]其在生產(chǎn)和貯存期間是否顯著增加及其與抗體有效性的相關(guān)性，確定是否納入過程控制或放行標(biāo)準(zhǔn)；對于需納入質(zhì)控體系的項目應(yīng)隨研究的逐步推進加強標(biāo)準(zhǔn)要求，如果通過工藝驗證可有效清除，可結(jié)合工藝進行控制，不列入放行標(biāo)準(zhǔn)中。

對于宿主細(xì)胞蛋白殘留、宿主細(xì)胞DNA殘留、牛血清白蛋白殘留（如有）等藥典中收載的項目，檢測結(jié)果及擬定的可接受標(biāo)準(zhǔn)需不低于藥典標(biāo)準(zhǔn)。

4、臨床樣本批分析數(shù)據(jù)

提供藥理毒理批次、臨床擬用批次等多批產(chǎn)品檢定結(jié)果，考察項目應(yīng)盡量全面，包括但不限于雜質(zhì)殘留、純度、活性等關(guān)鍵指標(biāo)。如有，不能低于藥典要求。

（四）制檢規(guī)程草案、臨床試驗用樣品的制造和檢定記錄

提供確定用于臨床試驗的工藝、規(guī)模及生產(chǎn)線生產(chǎn)的樣品的制造和檢定記錄。盡可能包括詳細(xì)的制備控制技術(shù)條件和參數(shù)，便于溯源、事后分析改進、充實、完善相應(yīng)的控制要求。

原則上，申報臨床試驗應(yīng)提供能代表臨床樣品工藝的三批產(chǎn)品的制造和檢定記錄，且批量需滿足臨床試驗需求。應(yīng)急情況下，申報臨床試驗應(yīng)至少提供能代表臨床樣品工藝的一批動物藥理毒理樣品和一批擬進行臨床實驗用樣品的制造和檢定記錄，且批量需滿足臨床試驗需求。在進行早期臨床研究時，對動物藥理毒理研究樣品、擬進行臨床試驗用樣品進行質(zhì)量可比性分析，從而為后續(xù)的人體試驗提供安全性方面的支持。

為確保瞬轉(zhuǎn)工藝產(chǎn)品批間質(zhì)量的一致性，瞬轉(zhuǎn)工藝生產(chǎn)產(chǎn)品需提供三批樣品制造檢定記錄。

（五）初步穩(wěn)定性研究

穩(wěn)定性研究與評價應(yīng)當(dāng)遵循生物制品穩(wěn)定性研究的有關(guān)指導(dǎo)原則開展研究。臨床申報階段應(yīng)提供能夠支持臨床試驗開展的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。應(yīng)提供代表性批次關(guān)鍵研究項目的代表性圖譜。

應(yīng)急情況下，可接受1個代表性批次的穩(wěn)定性研究，實驗條件及持續(xù)時間需可支持臨床試驗，后續(xù)繼續(xù)完成穩(wěn)定性研究，進行滾動提交穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，若有異常，需及時上報。

穩(wěn)定性研究需要把針對新冠病毒的生物學(xué)活性或結(jié)合活性作為關(guān)鍵指標(biāo)納入考察。

為確保瞬轉(zhuǎn)工藝產(chǎn)品批間穩(wěn)定性的一致性，瞬轉(zhuǎn)產(chǎn)品需提供三批樣品的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。

（六）直接接觸制品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

鼓勵采用已批準(zhǔn)或已用于上市產(chǎn)品生產(chǎn)的包材、容器。

如涉及特殊給藥裝置，如無針注射器等，需提交相關(guān)研究資料或其它適用的支持資料。

對于增加霧化給藥的品種，應(yīng)結(jié)合擬使用的霧化器，參照《中國藥典》吸入劑各項規(guī)定開展研究并提供相關(guān)研究資料，提供霧化相關(guān)藥物研究資料、霧化使用方法、霧化前后質(zhì)量的對比研究等資料， 按照擬定的使用方法，進行臨床使用中穩(wěn)定性研究等研究。

對于增加鼻噴劑型的品種，請?zhí)峁┍菄娭苿┫嚓P(guān)研究資料，包括：提供噴霧劑制劑處方、工藝流程、關(guān)鍵工藝參數(shù)、設(shè)備、過程中控制等工藝相關(guān)研究資料；明確中試生產(chǎn)規(guī)模、批量；參照《中國藥典》鼻用制劑和噴霧劑項下有關(guān)的各項規(guī)定開展研究，提供相關(guān)研究資料；提供內(nèi)包材、鼻噴裝置的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包材/器械批準(zhǔn)證明性文件及相容性研究資料。

如果有可替代或支持性的其它研究資料，應(yīng)提交說明。

（七）臨床期間變更

藥品在研發(fā)階段、尤其是研發(fā)早期，藥學(xué)變更往往是不可避免的。鼓勵采用工藝代表性批次開展臨床前藥理毒理研究及臨床試驗研究。建議在I/II期臨床階段建立與產(chǎn)品安全相關(guān)的過程控制（包括工藝參數(shù)和可接受標(biāo)準(zhǔn)）及關(guān)鍵步驟的可接受標(biāo)準(zhǔn)；在早期建議建立盡可能多的過程控制指標(biāo)以積累產(chǎn)品知識和工藝知識，以對工藝變更中可能出現(xiàn)問題的評估及相應(yīng)可比性研究奠定基礎(chǔ)，待積累并驗證充分后再考慮減少控制指標(biāo)。在III期臨床前采用與未來商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模相當(dāng)?shù)墓に嚭蜆?biāo)準(zhǔn)。

臨床期間一般伴隨生產(chǎn)規(guī)模放大、工藝優(yōu)化等持續(xù)變更，應(yīng)開展充分的可比性研究，評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。需提前進行可比性研究的設(shè)計，對取樣批次、步驟、需要開展的檢測予以提前布局，尤其需關(guān)注各個研發(fā)階段的代表性留樣問題。此外，純度、生物學(xué)活性等關(guān)鍵指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)品的全面研究有利于保證產(chǎn)品質(zhì)量及標(biāo)準(zhǔn)品的可溯源性。如藥學(xué)可比性分析研究不足以支持變更未對產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響，可能需要補充非臨床、甚至臨床研究數(shù)據(jù)。

來源：國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心