化學藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質(zhì)量和療效一致性評價技術要求

（征求意見稿） 

二〇一九年十一月

特殊注射劑是指與普通注射劑相比，特殊注射劑的質(zhì)量及其活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大，可能進一步影響制劑在體內(nèi)的安全性和有效性，例如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等。

特殊注射劑化學仿制藥原則上應符合《化學藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術要求》的要求，本文件系在此基礎上的補充，旨在提出特殊注射劑仿制藥研發(fā)的整體思路和一般原則，為特殊注射劑仿制藥的研發(fā)提供技術指導。

一、總體考慮

對于特殊注射劑，由于制劑特性的復雜性，應基于制劑特性和產(chǎn)品特征，采取逐步遞進的對比研究策略，首先開展受試制劑與參比制劑藥學及非臨床的比較研究，然后進行人體生物等效性研究，必要時開展進一步的臨床研究。若藥學研究和/或非臨床研究結果提示受試制劑與參比制劑不一致，申請人應對受試制劑處方工藝進一步優(yōu)化后重新開展研究。

二、藥學研究

根據(jù)《化學藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術要求》，特殊注射劑一致性評價在按照上述技術要求開展研究的同時，還需根據(jù)特殊注射劑的特點，參照FDA、EMA發(fā)布的特殊制劑相關技術要求，科學設計試驗。建議關注以下問題：

（一）處方工藝

處方原則上應與參比制劑一致，建議對輔料的型號及可能影響注射劑體內(nèi)行為的輔料的CQA進行研究。

特殊注射劑的生產(chǎn)工藝可能影響藥物體內(nèi)行為，需深入研究；對于采用無菌工藝生產(chǎn)的特殊注射劑，需特別注意各生產(chǎn)步驟的無菌保證措施和驗證。

注冊批和商業(yè)批的生產(chǎn)工藝及批量原則上應保持一致。注冊批樣品批量參照發(fā)布的《化學仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》執(zhí)行。

（二）質(zhì)量研究

考察的關鍵質(zhì)量屬性可能包括但不限于以下內(nèi)容：理化性質(zhì)（如性狀，黏度，滲透壓摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒子形態(tài)，粒徑及分布（如D₁₀，D₅₀，D₉₀等），體外溶出/釋放行為，游離和結合藥物，藥物晶型和結晶形態(tài)。

原則上應提供至少3批次參比制劑樣品的質(zhì)量對比考察數(shù)據(jù)。

（三）人體生物等效性研究/臨床試驗的考慮

應采用商業(yè)批量的樣品進行人體生物等效性研究和/或臨床試驗。

對于FDA或EMA已公布指導原則的特定注射劑品種，建議參照其技術要求開展與參比制劑的對比研究。

三、非臨床研究

與普通注射劑不同，特殊注射劑進入體內(nèi)后通常存在釋藥過程和體液成分吸附等因素，因此，受試制劑與參比制劑處方和工藝的差異可能導致藥物體內(nèi)藥代動力學行為發(fā)生改變，從而帶來有效性和毒性的變化，而僅憑藥學體外對比研究往往不足以充分反映受試制劑與參比制劑體內(nèi)行為的差異?；谏鲜隹紤]，在開展人體生物等效性研究或臨床試驗前，應選擇合適的動物種屬進行非臨床藥代動力學對比研究，以充分提示受試制劑與參比制劑在體內(nèi)藥代動力學行為和/或在藥效/毒性靶器官分布的一致性。

鑒于通常只有從制劑中釋放出來的藥物才能在體內(nèi)發(fā)揮活性，建議在測定血藥濃度時分別測定負載藥物和釋放藥物的濃度。

四、臨床研究

在研究評估受試制劑與參比制劑在藥學及非臨床上具有一致性的基礎上，方可開展臨床研究。臨床研究通常應采用逐步遞進研究策略，應首先進行人體生物等效性研究，必要時開展進一步的臨床研究。

（一）人體生物等效性研究

建立具有區(qū)分力的人體生物等效性研究方法。一般要求和試驗設計可參照《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》和《生物等效性研究的統(tǒng)計學指導原則》等相關指導原則。具體研究建議關注以下幾個方面：

研究設計：通常采用隨機、單次給藥、交叉研究設計。特殊情況下，應基于藥物特點、適應癥人群等選擇合理的研究設計。

受試者：通常采用健康受試者。當入選健康受試者參與試驗可能面臨安全性方面的風險時，建議選擇試驗藥物的擬定適應癥患者。

樣本量：入選受試者的例數(shù)應使生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計學效力。

檢測物質(zhì)：特殊注射劑活性物質(zhì)在體內(nèi)如同時存在多種形態(tài)，生物等效性研究應充分考慮各種形態(tài)藥物對安全性和有效性的影響，結合藥物特點選擇科學、合理的檢測物質(zhì)。檢測方法需經(jīng)過充分驗證，并對目標檢測物質(zhì)具有足夠區(qū)分力，對受試制劑和參比制劑的差異具有足夠靈敏度。

生物等效性評價指標：應提供包括受試制劑和參比制劑的AUC_0-t、AUC_0-∞、C_max幾何均值、幾何均值比值及其90%置信區(qū)間等。特殊情況下（如：微球等），可能需要增加部分暴露量指標來觀測早期暴露量或特定時段的暴露量。

生物等效的接受標準：一般情況下，對于主要終點指標，上述參數(shù)幾何均值比值的90%置信區(qū)間數(shù)值應不低于80.00%，且不超過125.00%。

預試驗：正式試驗之前，可在少數(shù)受試者中進行預試驗，用以驗證分析方法（包括對檢測物質(zhì)的區(qū)分力）、評估變異程度、優(yōu)化采樣時間，以及獲得其他相關信息。預試驗的數(shù)據(jù)不能納入最終統(tǒng)計分析。

其他：

注冊申報時，除了應滿足現(xiàn)行的相關申報資料要求之外，還應基于產(chǎn)品特點，對相關關鍵問題的科學合理性進行充分論證，包括但不限于試驗設計、受試者選擇、樣本量、檢測物質(zhì)、生物等效性評價指標等。

以藥效學指標為終點評價指標的人體生物等效性研究參照相關指導原則執(zhí)行。

特殊情況時，可事先與監(jiān)管機構溝通。

（二）隨機對照臨床試驗

是否需要進行隨機對照臨床試驗，應基于藥物特點，以及前期藥學、非臨床、人體生物等效性研究結果等討論確定。對于人體生物等效性研究結果顯示受試制劑與參比制劑不等效的，申請人應對受試制劑處方工藝進一步優(yōu)化，重新開展對比研究。

對于以下情況（不限于），建議開展隨機對照臨床試驗研究，證明受試制劑與參比制劑的等效性：

（1） 缺乏準確可靠的生物樣本測定方法，無法通過生物等效性研究評價受試制劑與參比制劑是否具有生物等效性。

（2） 人體生物等效性研究結果顯示受試制劑與參比制劑存在差異，且尚不確定該差異是否會對藥物的安全有效性產(chǎn)生明顯影響。

（3） 體循環(huán)中的藥物濃度與療效或安全性相關性較差，人體生物等效性研究不足以評價受試制劑與參比制劑的療效、安全性一致。

對于開展臨床試驗的情況，建議事先與監(jiān)管機構溝通。

參考文獻

1. （原）國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心.《已有國家標準化學藥品研究技術指導原則》（2007年8月）

2. 《化學藥品注射劑基本技術要求（試行）》（國食藥監(jiān)注[2008]7號）

3. （原）國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》（2016年第61號通告）

4. 藥品審評中心電子刊物.《對已有國家標準的靶向乳劑品種臨床試驗的基本考慮》（2005年11月）

5. （原）國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心.《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求》（征求意見稿）

6. 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《化學仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》（2018年6月）

1. European Medicines Agency. Reflection paper on the data requirements for intravenous liposomal products developed with reference to an innovator liposomal product. EMA/CHMP/806058/2009/Rev. 02.2013

2. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: Liposome Drug Products: Chemistry, Manufacturing, and Controls; Human Pharmacokinetics and Bioavailability; and Labeling Documentation. April 2018

3. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Amphotericin B: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/Amphotericin%20B_%20Liposomal%20injection_RLD%20050740_RV01-16.pdf

4. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Doxorubicin Hydrochloride: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/Doxorubicin%20Hydrochloride_draft_Injection%20injec%20lipo_RLD%2050718_RC09-18.pdf

5. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Leuprolide Acetate: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/Leuprolide_acetate_inj_19732_20011_20263_RV02-14.pdf

6. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Leuprolide Acetate: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/Leuprolide_acetate_inj_20517_20708_RV02-14.pdf

7. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Propofol: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/Propofol_injectable%20injection_RLD%2019627_RC06-16.pdf

8. European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human use (CHMP). Guideline on the investigation of bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr