近期，在已上市的纈沙坦原料藥中發(fā)現(xiàn)存在檢出微量的N-亞硝基二甲胺(NDMA)和N-亞硝基二乙胺(NDEA) 雜質(zhì)的風險。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構致癌物清單，NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質(zhì)，即對人類致癌性證據(jù)有限，但對實驗動物致癌性證據(jù)充分的物質(zhì)。同時，亞硝胺類化合物屬于ICH M7指南中明確提出的具有較高致癌性（“關注隊列”）的物質(zhì)，因此該類化合物應在藥品中予以嚴格控制。目前美國和歐盟的藥品監(jiān)管機構已陸續(xù)發(fā)布公告，對不同供應商的不同沙坦類原料藥采取了風險控制措施。

附件：關于在原料藥工藝中生成亞硝胺類化合物的風險警示

一、背景

近期，在已上市的纈沙坦原料藥中發(fā)現(xiàn)存在檢出微量的N-亞硝基二甲胺(NDMA)和N-亞硝基二乙胺(NDEA) 雜質(zhì)的風險。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構致癌物清單，NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質(zhì)，即對人類致癌性證據(jù)有限，但對實驗動物致癌性證據(jù)充分的物質(zhì)。同時，亞硝胺類化合物屬于ICH M7指南中明確提出的具有較高致癌性（“關注隊列”）的物質(zhì)，因此該類化合物應在藥品中予以嚴格控制。

二、關于在原料藥工藝中生成亞硝胺類化合物的風險分析

結合文獻調(diào)研和反應機理分析，胺類化合物，尤其是仲胺類化合物與亞硝酸鹽在酸性環(huán)境中可生成亞硝胺類化合物[1]，如下所示：

對原料藥工藝的充分了解有助于分析亞硝胺類化合物產(chǎn)生的可能途徑，從而在生產(chǎn)中制定相應的控制策略。企業(yè)在原料藥研發(fā)和生產(chǎn)中應關注下述情況：

• 如反應中有胺類化合物與亞硝酸鹽兩者同時存在的情況，應特別關注可能生成的相關亞硝胺類化合物。

• 如使用的反應物料中存在胺類化合物殘留，或分解生成胺類化合物的潛在可能，后續(xù)再使用亞硝酸鹽反應或處理反應時，也應特別關注可能生成的相關亞硝胺類化合物。

三、亞硝胺類化合物的風險控制策略

亞硝胺類化合物屬于ICH M7指南提示的具有較高致癌性（“關注隊列”）的一類化合物，由于其在極低暴露量下即可致癌，控制限度遠低于一般的雜質(zhì)，采用常規(guī)的有關物質(zhì)檢查方法通常難以有效的控制此類雜質(zhì)。因此研究和生產(chǎn)過程中應參考ICH M7指南的相關要求[2]，從工藝分析、雜質(zhì)控制和清除策略、質(zhì)量研究以及雜質(zhì)限度制定等各方面，整體控制原料藥和制劑中與亞硝胺類化合物相關的風險。

如擬進行開發(fā)或研究開發(fā)中的原料藥工藝存在生成亞硝胺類化合物的風險，如本文第二條所述情況，藥品研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)應首先分析亞硝酸鹽，以及可能形成亞硝胺類雜質(zhì)的相關試劑和溶劑在工藝中使用的必要性，盡量避免選擇可能生成亞硝酸胺類化合物的生產(chǎn)工藝 [3]。若必須使用時，則須根據(jù)工藝路線分析后續(xù)可能生成的亞硝胺類化合物結構，并優(yōu)化工藝，增加適宜的雜質(zhì)清除步驟，制定詳細的過程控制策略，保證生產(chǎn)過程中此類雜質(zhì)的有效去除。

對于已上市的原料藥，原料藥生產(chǎn)企業(yè)也應該保持對產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)關注，如發(fā)現(xiàn)現(xiàn)行生產(chǎn)工藝中存在生成亞硝胺類化合物的風險，應及時展開相關研究，重新評估工藝的合理性，制定相關的控制策略和標準，進行補充研究，工藝和質(zhì)量標準變更等內(nèi)容需按照相關要求提交至藥品監(jiān)管部門。

應選擇具有較高靈敏度的測試方法（如GC-MS、HPLC-MS等）對上述工藝路線分析得到的亞硝胺類化合物進行檢測和控制，并采用雜質(zhì)對照品進行完整的方法學驗證，如系統(tǒng)適用性、專屬性、靈敏度和準確度等，保證亞硝胺類化合物能夠準確有效的檢出。

原料藥中亞硝胺類化合物的控制策略建議參考ICH M7指南的相關規(guī)定，結合此類雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)、制劑的用法用量等情況綜合確定。應保證最終擬定的控制策略和雜質(zhì)限度具有充分合理的科學依據(jù)。請注意本類雜質(zhì)致癌風險較高，僅僅按照ICH M7提出的毒理學關注閾（TTC）即日暴露量1.5μg/天尚不足以充分控制風險，具體限度的確定可參考本文所附示例。

制劑生產(chǎn)企業(yè)在確定原料藥供應商時，也應與原料藥供應商進行充分溝通，控制潛在風險，必要時建立有效的內(nèi)控標準，確認原料藥的質(zhì)量控制符合要求后，方能用于制劑的生產(chǎn)。

附：亞硝胺類化合物雜質(zhì)限度確定示例—纈沙坦中NDMA的限度

一般來說，對于具有陽性致癌數(shù)據(jù)的誘變雜質(zhì)，建議根據(jù)CPDB（Carcinogenicity Potency Database）數(shù)據(jù)庫中致癌性物質(zhì)的TD50值來計算每日可接受的攝入量（AI）。NDMA在小鼠與大鼠的TD50值分別為0.189mg/kg/天和0.0959mg/kg/天。按照更為保守的大鼠TD50值0.0959mg/kg/天和人體重50kg來計算人每日最大攝入量為：0.0959mg/kg/天×50kg/50000=0.0000959mg/天≈0.1μg/天，此時對應腫瘤發(fā)生風險為百萬分之一。

纈沙坦原料中的具體雜質(zhì)限量標準可根據(jù)每日用藥量和用藥周期進行調(diào)整。若按照每日用藥320mg計算，即將NDMA限量設定為0.1μg /320mg=0.00003%=0.3PPM。

參考文獻：

1、(a) A Screening Procedure for the Formation of Nitroso Derivatives and Mutagens by Drug-Nitrite Interaction, Chem Pharm Bull, 1982, 30(9), 3399-3404. 

(b) Formation of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) from Dimethylamine during Chlorination, Environ. Sci. Technol., 2002, 36 (4), 588-595. (c) Organic Synth., 2, 460 (1943). (d) Organic Synth., 15, 48 (1935).

2、ICH. M7(R1)  Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals of limit potential carcinogenic risk [EB/OL］.(2017-03-31)

3、Inhibition of Nitrosamine Formation by Inorganic and Organic Salts, Chem Pharm Bull, 1986, 34(8), 3485-3487.

藥審中心

2019年1月16日