近視已成為全球最嚴(yán)重的公共健康問題之一。近年來，隨著社會生活和環(huán)境因素的顯著變化，我國的近視和高度近視患病率均不斷攀升，且呈現(xiàn)低齡化、重度化趨勢。為進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)該領(lǐng)域新藥科學(xué)研發(fā)和評價(jià)，我中心起草了《控制近視進(jìn)展藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的征求意見稿，現(xiàn)向社會各界公開征求意見。

社會各界如有意見，請于2020年9月23日17：00前通過電子郵箱反饋。

聯(lián)系人：謝松梅 趙聰

郵箱：xiesm@cde.org.cn，zhaoc@cde.org.cn

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

2020年8月24日

2020年8月

一、概述

（一）背景

近視是全球最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。2010年，全球近視患病人群達(dá)到18.39億，占總世界人口的27%，高度近視人群1.70億，占2.8%，特別是東亞地區(qū)，如中國、日本、韓國和新加坡，近視患病率接近50%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于澳洲、歐洲、美洲。預(yù)計(jì)到2050年，近視的全球患病率將高達(dá)50%以上。[1] 2016年，一項(xiàng)57904例樣本的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國華北、華東、華南、西南和西北地區(qū)抽取的6個省市的中小學(xué)生近視患病率為55.7%，其中6～8歲組、10～12歲組、13～15歲組和16～18歲組近視患病率分別為35.8%、58.9%、73.4%和81.2%。[2] 流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球近視和高度近視患病率不斷攀升，而社會、生活和環(huán)境因素的顯著變化是影響近視患病率不斷攀升、近視低齡化、重度化的重要原因之一。[3] 

近視是一種最常見的屈光不正，是指在不適用調(diào)節(jié)時，平行光線通過眼的屈光系統(tǒng)屈折后，焦點(diǎn)落在視網(wǎng)膜之前的一種屈光狀態(tài)。除引起遠(yuǎn)距視物模糊外，近視可能引起黃斑出血、脈絡(luò)膜新生血管化等嚴(yán)重并發(fā)癥，損害視力相關(guān)的生活質(zhì)量，增加視力相關(guān)工作難度。[4] 

近視的發(fā)病機(jī)制目前仍未完全清楚。除外遺傳因素，調(diào)節(jié)功能不足、周邊視網(wǎng)膜遠(yuǎn)視性離焦、形覺剝奪、神經(jīng)遞質(zhì)等也可能在近視的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，近距離工作是引起近視發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)境因素，且長時間近距離用眼是兒童近視發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)因素，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)滯后有關(guān)。[5] 常見的近視分類有三種：（1）根據(jù)屈光度大小，可分為輕度（≤-3.00D）、中度(-3.25D～-6.00D)以及高度（＞-6.00D）；（2）根據(jù)屈光成分是否異常，可分為屈光性近視和軸性近視；（3）根據(jù)是否發(fā)生病理學(xué)改變，可分為病理性近視和單純性近視。兒童和青少年中，最為常見的近視類型是以眼軸過長為特征的軸性單純性近視。

目前，光學(xué)矯正是控制兒童和青少年近視進(jìn)展的主要方式，可分為框架眼鏡和角膜接觸鏡(軟性角膜接觸鏡、硬性透氣性角膜接觸鏡、角膜塑形鏡、多焦點(diǎn)軟性接觸鏡)。成年患者可采用激光手術(shù)治療。藥物治療方面，已有研究初步證實(shí)M受體阻滯劑具有一定的控制近視進(jìn)展的效果，且存在較少反彈，但其長期療效和安全性仍待確證，當(dāng)前僅可作為光學(xué)矯正方法控制不佳患者的合并治療。其他藥物如多巴胺受體激動劑、7-甲基黃嘌呤等多處于非臨床研究階段，仍待進(jìn)一步研究。目前國內(nèi)已上市的用于兒童近視相關(guān)的藥品少且上市時間早，多通過緩解眼疲勞從而起到緩解青少年假性近視的作用，療效不理想，已較少應(yīng)用于臨床。

綜上，目前尚缺乏療效和安全性明確的可用于控制近視進(jìn)展的藥物，該疾病領(lǐng)域存在著明確的未被滿足的臨床需求。

（二）目的 

本指導(dǎo)原則旨在為控制近視進(jìn)展的化學(xué)藥物和生物制品的開發(fā)提供有關(guān)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和評價(jià)的方法學(xué)指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則是建議性的，不是新藥上市注冊的強(qiáng)制性要求。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和醫(yī)療實(shí)踐的發(fā)展，疾病診斷、治療的手段會不斷改進(jìn)，藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和評價(jià)方法也會隨之更新。因而，本指導(dǎo)原則的觀點(diǎn)為階段性的，如果隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展出現(xiàn)了更加科學(xué)合理和公認(rèn)的方法，也可以采用，但需提供支持性和驗(yàn)證性證據(jù)。

（三）適用范圍 

本指導(dǎo)原則主要適用于控制近視進(jìn)展化學(xué)藥物和生物制品的臨床研究，重點(diǎn)討論確證性臨床試驗(yàn)關(guān)鍵要素的設(shè)計(jì)原則。本指導(dǎo)原則中所述近視主要指單純性近視，且主要為眼球前后徑過長（眼軸長度超出正常范圍），而屈光力（角膜和晶狀體等眼其他屈光成分的屈光性能）基本在正常范圍的軸性近視。

本指導(dǎo)原則遵循ICH E8《臨床研究的一般考慮》、ICH E11（R1）《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)》、ICH E1《用于評估長期治療非危及生命性疾病的藥物臨床安全性的人群暴露程度》，以及由CDE發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》等相關(guān)共性指導(dǎo)原則。

二、臨床研發(fā)的整體考慮 

（一）遵循以目標(biāo)為導(dǎo)向的理念 

藥物臨床研發(fā)整體策略應(yīng)以目標(biāo)為導(dǎo)向，緊密圍繞藥品說明書的目標(biāo)內(nèi)容逐步開展臨床試驗(yàn)。臨床研究整體計(jì)劃應(yīng)能支持對研究藥物用于目標(biāo)適應(yīng)癥人群的獲益/風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估。整個臨床研發(fā)計(jì)劃要設(shè)定明確的終極目標(biāo)及清晰的逐步遞進(jìn)的研究路徑；每個具體的臨床試驗(yàn)應(yīng)以前期研究為基礎(chǔ)，設(shè)定明確的試驗(yàn)?zāi)康?，并進(jìn)行科學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

（二）進(jìn)入臨床試驗(yàn)的前提 

新藥在進(jìn)行首次人體試驗(yàn)前，應(yīng)完成充分的非臨床藥代動力學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究，以預(yù)測可能的臨床有效性和安全性，并提供支持首次人體試驗(yàn)劑量選擇的充分證據(jù)及預(yù)期暴露的安全范圍，以充分保障受試者的安全。針對近視人群的特殊性，在進(jìn)入兒科人群臨床試驗(yàn)前，請參考ICH M3(R2) 《藥物進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)和上市許可申請的非臨床安全性研究》中“12.兒科臨床試驗(yàn)”相關(guān)章節(jié)的建議和要求，結(jié)合適應(yīng)癥、目標(biāo)人群年齡階段、成年動物或人體暴露的安全數(shù)據(jù)、給藥周期、靶器官潛在發(fā)育毒性等開展必要的幼齡動物的毒性研究。

對于眼局部給藥的藥物，需評估藥物局部暴露和系統(tǒng)暴露。對于存在系統(tǒng)暴露或者通過系統(tǒng)途徑給藥的藥物，以及主要分布在眼局部且局部起效的藥物的非臨床研究要求，請參考由CDE發(fā)布的《年齡相關(guān)性黃斑變性治療藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中的相關(guān)內(nèi)容。

（三）臨床研發(fā)整體計(jì)劃

兒童及青少年期是近視進(jìn)展的主要時期，控制近視進(jìn)展的適應(yīng)癥人群主要為兒科人群，因此，對于控制近視進(jìn)展藥物的研發(fā)，應(yīng)在研發(fā)早期即制定完善的兒科人群臨床研發(fā)整體計(jì)劃。

近視進(jìn)展伴隨著屈光系統(tǒng)和全身其他各系統(tǒng)的生長發(fā)育，研究表明0～12歲是眼軸快速增長的階段，兒童在由正視眼轉(zhuǎn)化為輕度近視眼的過程中，以眼軸增長為主。因此，藥物研發(fā)時，應(yīng)結(jié)合近視進(jìn)展特點(diǎn)、藥物作用機(jī)制和研發(fā)目的，選擇適宜年齡階段的兒科人群。

通常，控制近視進(jìn)展新藥的首次人體臨床試驗(yàn)、早期探索性臨床試驗(yàn)，應(yīng)首先在成年受試者中開展，以獲得初步的成人用藥的安全性和必要的有效性數(shù)據(jù)。在開展兒科患者臨床試驗(yàn)時，應(yīng)對與目標(biāo)適應(yīng)癥人群相匹配的幼齡動物的毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)、以及前期成年人安全性和耐受性等數(shù)據(jù)，在對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行充分評估，如評估認(rèn)為該藥用于兒科人群臨床試驗(yàn)的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時方可在兒科人群中開展臨床試驗(yàn)。兒童患者臨床試驗(yàn)應(yīng)逐步遞進(jìn)開展,包括藥代動力學(xué)（PK）研究、藥效動力學(xué)（PD）或PK/PD研究、探索性和確證性臨床試驗(yàn)。

在進(jìn)行兒科近視患者的療效和安全性探索和確證臨床試驗(yàn)時，應(yīng)遵循由年長兒科人群至年幼兒科人群逐步遞進(jìn)研發(fā)的思路，通常應(yīng)先在12歲及以上兒科人群的安全性和療效證據(jù)建立的基礎(chǔ)上逐步推進(jìn)至低齡兒科人群，如6～12歲兒科人群等。

三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮 

（一）總體設(shè)計(jì)考慮

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)的不同階段、研究目的、疾病特點(diǎn)、實(shí)施的可行性等，采用相應(yīng)的設(shè)計(jì)方案。

通常,探索性試驗(yàn)可采用較確證性臨床試驗(yàn)更為高效和靈活的設(shè)計(jì)。確證性臨床試驗(yàn)應(yīng)考慮隨機(jī)、盲法、對照設(shè)計(jì)，根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康慕⒑侠淼墓烙?jì)目標(biāo)（Estimand），設(shè)立明確的假設(shè)檢驗(yàn)和足夠的把握度，并能獲得有效性評價(jià)的結(jié)論。統(tǒng)計(jì)學(xué)比較可以是優(yōu)效性、非劣效性或等效性。根據(jù)藥物研發(fā)的目的和當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療，需合理選擇對照治療。試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)及考慮應(yīng)參考ICH和國內(nèi)相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則。

對于控制近視進(jìn)展藥物的確證性臨床試驗(yàn)，建議采用隨機(jī)、盲法、安慰劑對照的優(yōu)效性設(shè)計(jì)，也可采用有確切療效和安全性數(shù)據(jù)的治療方法作為陽性對照。

申請人應(yīng)依據(jù)研究設(shè)計(jì)、對照的選擇合理計(jì)算樣本量。因兒童和青少年的近視伴隨生長發(fā)育而進(jìn)展，具有慢性和長期的特點(diǎn)，故需結(jié)合ICH E1的要求綜合考慮樣本量。

（二）受試者選擇

影響近視進(jìn)展的因素眾多，故選擇具有代表性的受試者入組至關(guān)重要。選擇適宜的受試者，將為臨床使用提供可靠的數(shù)據(jù)支持。申請人應(yīng)依據(jù)藥物特點(diǎn)和研究目的，選擇適宜的適應(yīng)癥人群，在試驗(yàn)方案中確定與擬定適應(yīng)癥相匹配的入選標(biāo)準(zhǔn)。在制定臨床試驗(yàn)方案確定入選標(biāo)準(zhǔn)時，除年齡、疾病狀態(tài)和嚴(yán)重程度外，申請人還應(yīng)充分考慮受試者所處的生活環(huán)境、遺傳等近視影響因素。

受試者入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮以下方面：

適應(yīng)癥：

應(yīng)根據(jù)藥物特點(diǎn)和研究目的，選擇適宜的適應(yīng)癥人群。對于控制兒童和青少年近視進(jìn)展藥物的臨床試驗(yàn)，通常建議入選雙眼低度和中度單純性近視的患者。低度和中度單純性近視，是最常見的兒童及青少年近視的類型，此類患者人群是控制近視進(jìn)展的最主要的目標(biāo)人群。因其仍屬于近視發(fā)展的較早期階段，不僅可符合試驗(yàn)倫理學(xué)要求，還可為對近視進(jìn)展控制情況的評估提供良好的基線數(shù)據(jù)。

年齡范圍：

應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和臨床研究目的，設(shè)計(jì)合理的年齡范圍，并提供充分依據(jù)進(jìn)行說明。眼屈光系統(tǒng)的生長發(fā)育與全身生長發(fā)育相協(xié)調(diào)，從嬰幼兒到學(xué)齡期，人眼屈光狀態(tài)處于動態(tài)變化中。在正視化過程中，眼軸長度和屈光成分的協(xié)調(diào)平衡至關(guān)重要。重要的影響眼球屈光狀態(tài)的屈光成分有角膜曲率和前方深度等。新生兒眼軸長平均約為17.0mm，眼球前后徑3歲前增長較快。隨后，眼軸不斷增長，到12歲時可接近成人水平，約24mm。[6] 眼球發(fā)育的過程中，眼軸長度的增長伴隨著角膜曲率的協(xié)同變化和前房深度的加深，三者共同參與屈光狀態(tài)的變化。[7] 因此，基于對兒童屈光系統(tǒng)發(fā)育的階段性特點(diǎn)、用藥的必要性、安全性以及眼科檢查的配合度等因素的綜合考慮，建議選擇6歲以上兒童。

近視程度：

推薦為屈光度 -1.00D 到-4.00D的低度和中度近視（托吡卡胺散瞳后電腦自動驗(yàn)光），申辦方亦可依據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和臨床研究目的作出適當(dāng)調(diào)整。建議采用等效球鏡度數(shù)(Spherical Equivalent Refraction, SE)評價(jià)屈光度，等效球鏡度數(shù)=球鏡度數(shù)＋散光度數(shù)*1/2,它結(jié)合了球鏡度數(shù)與柱鏡度數(shù)，可為入組輕度散光的患兒的視力評估提供便利。

散光度數(shù)：

不影響視力的前提下，散光度數(shù)應(yīng)小于或等于1.50D。

屈光參差：

建議剔除此類患者，或雙眼等效球鏡度數(shù)相差小于或等于1.50D。

研究眼與非研究眼的確定：

由于研究排除了屈光參差的兒童近視患者，出于倫理學(xué)和雙眼視覺的考慮，受試者的雙眼均需要滿足患低度和中度單純性近視的臨床診斷，在臨床試驗(yàn)期間及停藥后觀察期，對受試者雙眼的給藥和停藥應(yīng)保持一致。但是在入選和統(tǒng)計(jì)分析時，應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中事先規(guī)定某側(cè)眼單眼入組，以便減少統(tǒng)計(jì)中的偏倚。

主要排除標(biāo)準(zhǔn)：

未在特定時間內(nèi)使用過阿托品或其他睫狀肌麻痹藥物，未使用過多焦隱形眼鏡、未使用過其他可控制近視進(jìn)展的藥物等。

（三）對照的選擇

應(yīng)根據(jù)研究目的和總體試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮選擇合理的對照。對于已有同類作用機(jī)制藥物上市作為一線標(biāo)準(zhǔn)治療的情況，出于倫理學(xué)考慮，通常應(yīng)進(jìn)行以已上市并具有充分安全性、有效性數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物或治療方法為陽性對照的臨床試驗(yàn)。如無標(biāo)準(zhǔn)治療，可以選擇安慰劑對照。在選擇對照藥時，應(yīng)盡量保證試驗(yàn)盲法的實(shí)施。

結(jié)合當(dāng)前控制近視進(jìn)展的治療手段有限且長期安全性和療效仍待確證的現(xiàn)狀，建議首選安慰劑對照?？紤]到近視患兒的控制進(jìn)展治療需求，可將研究藥物作為在框架眼鏡等光學(xué)矯正基礎(chǔ)上的加載或聯(lián)合治療。為獲得可靠的療效及安全性數(shù)據(jù)，應(yīng)在試驗(yàn)方案中明確規(guī)定對照組、加載或聯(lián)合治療方案，并在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中予以體現(xiàn)。

（四）療效評價(jià)

1.探索性臨床試驗(yàn)療效終點(diǎn)

探索性試驗(yàn)階段可以對多種療效指標(biāo)進(jìn)行研究，如屈光度較基線的變化值、眼軸長度較基線的變化值、角膜曲率較基線的變化值。然而，由于近視進(jìn)展是長期和慢性的，短期療效指標(biāo)的參考意義有限。

2.確證性臨床試驗(yàn)療效終點(diǎn)

應(yīng)結(jié)合近視進(jìn)展導(dǎo)致的功能學(xué)和形態(tài)學(xué)改變，對控制近視進(jìn)展藥物的療效進(jìn)行評價(jià)，建議重點(diǎn)關(guān)注屈光度（等效球鏡度數(shù)）和眼軸長度的變化情況。同時，事先在方案中明確具有臨床意義的有效性的標(biāo)準(zhǔn)，必要時可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。

主要療效終點(diǎn)：

推薦屈光度較基線的變化值（以D為單位，等效球鏡度數(shù)）作為主要療效終點(diǎn)，或者屈光度較基線的變化值以及眼軸長度較基線的變化值（以毫米mm為單位）二者聯(lián)合作為主要療效終點(diǎn)。眼科檢查時睫狀體麻痹劑的使用應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化。

次要療效終點(diǎn)：

為更全面的評估藥物的療效，應(yīng)在臨床試驗(yàn)中全面評估受試者研究眼的功能性和形態(tài)學(xué)變化。推薦的次要療效終點(diǎn)包括：

功能性指標(biāo)：

較對照組，減少了50%等效球鏡度數(shù)進(jìn)展的患者比例；

較對照組，減少了30%等效球鏡度數(shù)進(jìn)展的患者比例；

研究周期內(nèi)，等效球鏡度數(shù)較基線時進(jìn)展超過-0.75D的受試者比例；

研究周期內(nèi)，等效球鏡度數(shù)改變小于或等于-0.25D、-0.50D、-0.75D、-1.00D、大于-1.00D的受試者比例；等。

形態(tài)學(xué)指標(biāo)：

角膜曲率、玻璃體腔深度、脈絡(luò)膜厚度較基線的變化情況等，均可作為評估近視進(jìn)展的次要療效指標(biāo)。

患者報(bào)告結(jié)局：

患者報(bào)告結(jié)局（patient-reported outcomes，PRO），是指來自患者、未經(jīng)醫(yī)生或其他人員解釋或干涉的有關(guān)其健康狀況和治療效果的報(bào)告，區(qū)別于醫(yī)生報(bào)告結(jié)局和研究者報(bào)告結(jié)局等，PRO也可包括患者對治療的滿意度和依從性等。

控制近視進(jìn)展藥物的目標(biāo)人群為兒童和青少年，因此建議在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中增加“患者報(bào)告結(jié)局”部分作為臨床有效性、安全性結(jié)果以及依從性的評價(jià)內(nèi)容，如來自入組患兒和家長的癥狀描述、視力變化、校內(nèi)表現(xiàn)、體育活動參與度等。此類自填量表或問卷應(yīng)根據(jù)兒童的發(fā)育情況和語言能力來設(shè)定。

（五）近視進(jìn)展影響因素相關(guān)評估

視力的改善受多種因素影響。除藥物潛在療效外，其他因素如遺傳、陽光下戶外活動的時間、近距離用眼、電子屏幕使用時間等均是影響近視進(jìn)展的重要因素，因此在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時應(yīng)盡可能對潛在的影響因素予以充分考慮。

在試驗(yàn)方案中應(yīng)對影響因素予以明確定義和分層，在篩選受試者時可通過多種方法如填寫量表、醫(yī)生評估等控制多種影響因素。為了明確近視的改善來源于藥物療效而非影響因素的變化，在臨床研究的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃和臨床試驗(yàn)過程控制中，也應(yīng)對影響因素相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行明確規(guī)定，如制定亞組分析計(jì)劃、規(guī)定退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)等。

（六）研究周期和訪視頻率

因近視進(jìn)展貫穿整個兒童及青少年時期，甚至是成年期，因此在臨床研究中設(shè)定科學(xué)的符合臨床實(shí)踐的研究周期和訪視頻率尤為重要。

1. 研究周期 

考慮到近視進(jìn)展的定義和疾病的流行病學(xué)特點(diǎn)，建議的試驗(yàn)周期應(yīng)包括給藥周期和停藥后觀察期，其中給藥周期不少于2年，停藥后的觀察期不應(yīng)少于0.5年。申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)、臨床試驗(yàn)?zāi)康募鞍踩栽u價(jià)的需要，制定更長的研究周期，如3～5年。

研究周期的不同可能會產(chǎn)生不同的療效結(jié)論，如短期內(nèi)可顯著改善終點(diǎn)指標(biāo)，或具有長期療效等。為得到不同的結(jié)論，通常需要進(jìn)行多項(xiàng)獨(dú)立的試驗(yàn)。如果一項(xiàng)試驗(yàn)是為了得出多個結(jié)論，則需要預(yù)先制定科學(xué)合理的設(shè)計(jì)方案。

2. 訪視頻率 

應(yīng)根據(jù)不同的目標(biāo)人群、不同藥物特點(diǎn)、給藥方案、有效性評價(jià)指標(biāo)和安全性評價(jià)指標(biāo)設(shè)計(jì)的需要綜合確定試驗(yàn)訪視頻率。對于處于近視進(jìn)展階段的兒童和青少年，應(yīng)考慮較為頻繁的訪視次數(shù)，以充分評估研發(fā)藥物用于近視進(jìn)展的安全性和療效、病情的波動情況、以及環(huán)境等外界因素對視力的影響等。在臨床試驗(yàn)初期，建議設(shè)定相對頻繁的訪視間隔以充分評估藥物的安全性和近視進(jìn)展相關(guān)環(huán)境等因素的影響。當(dāng)臨床試驗(yàn)進(jìn)入長期安全性隨訪期或停藥后觀察期，可結(jié)合藥物安全性特點(diǎn)及近視進(jìn)展的特點(diǎn)，選擇合理的訪視周期，如每1～3個月進(jìn)行一次訪視。

（七）停藥及再治療標(biāo)準(zhǔn)的制定 

因近期進(jìn)展伴隨著兒童及青少年的發(fā)育同步進(jìn)行，通常需長期用藥，對于停藥后藥效的維持亦是對療效的重要考察目的。如擬評估間斷給藥的療效和安全性，則應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中明確停藥標(biāo)準(zhǔn)和再治療標(biāo)準(zhǔn)。再治療標(biāo)準(zhǔn)制定時，應(yīng)考慮近視進(jìn)展的持續(xù)存在，或無應(yīng)答狀態(tài)。

（八）安全性指標(biāo)

近視為慢性進(jìn)展性疾病,通常需長期給藥治療,故在對近視藥物安全性觀察時，受試人群的暴露程度應(yīng)遵循ICH E1的要求。安全性指標(biāo)的設(shè)計(jì)應(yīng)基于對研究藥物作用機(jī)制特點(diǎn)、給藥途徑、局部和系統(tǒng)吸收情況、非臨床安全性信息、同類藥物已知安全性信息和潛在風(fēng)險(xiǎn)等綜合評估后確定。

對于近視兒科人群安全性的特殊考慮：在進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時，應(yīng)基于非臨床幼齡動物的安全性數(shù)據(jù)制定具有針對性的安全性指標(biāo)和風(fēng)險(xiǎn)控制策略。如研究藥物存在系統(tǒng)吸收或某些特殊情況，應(yīng)特別關(guān)注藥物對兒童的長期效應(yīng)，包括對發(fā)育、生長和/或器官/系統(tǒng)功能成熟的影響。因此，應(yīng)該就適當(dāng)?shù)纳L/發(fā)育和器官功能的基線評估和定期隨訪觀察制定計(jì)劃，必要時與監(jiān)管部門進(jìn)行討論。

安全性指標(biāo)中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注長期用藥產(chǎn)生的局部不良反應(yīng)，如細(xì)菌性角膜炎等，以及因系統(tǒng)暴露產(chǎn)生的全身不良反應(yīng)，應(yīng)同時涵蓋常規(guī)的安全性監(jiān)測項(xiàng)目，以及與藥物機(jī)制相關(guān)、與兒科人群相關(guān)的特異性的安全性指標(biāo)。例如，對于M受體阻滯劑類藥物，除觀察常規(guī)安全性指標(biāo)外，還應(yīng)著重觀察如瞳孔擴(kuò)大、畏光、近距離閱讀困難、調(diào)節(jié)功能異常（調(diào)節(jié)幅度、調(diào)節(jié)靈敏度、調(diào)節(jié)滯后量）等不良事件的發(fā)生情況。

安全性指標(biāo)包括：死亡、嚴(yán)重不良事件和不良事件、臨床實(shí)驗(yàn)室檢查（血液學(xué)、血生化、尿液）、眼內(nèi)壓（Intra Ocular Pressure, IOP）監(jiān)測、生命體征、心電圖（Electrocardiogram, ECG）、近視相關(guān)的眼科檢查（眼內(nèi)壓測定、間接檢眼鏡、裂隙燈活組織顯微鏡檢查等）等。

應(yīng)記錄不良事件發(fā)生的嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率、轉(zhuǎn)歸，通過評估與藥物劑量和治療持續(xù)時間相關(guān)的變化等來評估與藥物的相關(guān)性。由于眼科疾病的特殊性，在收集眼部不良事件和嚴(yán)重不良事件時應(yīng)同時包括研究眼（即根據(jù)入選/排除標(biāo)準(zhǔn)選擇的接受研究治療的眼）和對側(cè)眼。

在計(jì)劃長期給藥的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)基于安全保障的需要，考慮是否有必要建立獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（Independent Data Monitoring Committee, IDMC），以審查研究期間報(bào)告的安全性事件，并提供建議。

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