2019新型冠狀病毒核酸檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)

一、適用范圍

2019新型冠狀病毒核酸檢測(cè)試劑用于對(duì)咽拭子、鼻咽拭子、肺泡灌洗液、痰液、呼吸道洗液、抽吸液或其他呼吸道分泌物等樣本中的2019新型冠狀病毒核酸進(jìn)行體外定性檢測(cè)。本審評(píng)要點(diǎn)適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)的產(chǎn)品。

二、性能評(píng)估：

企業(yè)應(yīng)提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、實(shí)驗(yàn)方案、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究。

1.核酸（RNA）提取/純化性能

在進(jìn)行靶核酸檢測(cè)前，應(yīng)有核酸（RNA）提取/純化步驟。該步驟的目的除最大量分離出目的RNA外，還應(yīng)有相應(yīng)的純化作用，盡可能去除PCR抑制物。無(wú)論檢測(cè)試劑是否含有RNA分離/純化的組分，企業(yè)都應(yīng)結(jié)合檢測(cè)試劑的特性，對(duì)配合使用的核酸提取試劑/方法的提取效率、提取核酸純度等做充分的驗(yàn)證，提供詳細(xì)的驗(yàn)證資料。

2.最低檢測(cè)限

（1）最低檢測(cè)限的確定

將含有2019新型冠狀病毒的真實(shí)臨床樣本/含有該病毒RNA片段的假病毒顆粒梯度稀釋于（與適用樣本一致的）適當(dāng)基質(zhì)中，用于進(jìn)行最低檢測(cè)限研究，應(yīng)采用科學(xué)的方法標(biāo)定病毒滴度。每個(gè)濃度梯度最少重復(fù)三次檢測(cè)，以100%可檢出的最低濃度水平作為估計(jì)檢測(cè)限，在此濃度附近制備若干梯度濃度樣品，每個(gè)濃度至少重復(fù)20次檢測(cè)，將具有90%～95%陽(yáng)性檢出率的最低濃度水平作為確定的最低檢測(cè)限。

在進(jìn)行最低檢測(cè)限的確定時(shí)，應(yīng)至少包括不同來(lái)源的三個(gè)具有代表性的2019新型冠狀病毒樣本，進(jìn)行系列梯度稀釋。

（2）最低檢測(cè)限的驗(yàn)證

選擇不同來(lái)源的至少3個(gè)病毒樣本（與最低檢測(cè)限確定不同的病毒樣本）在最低檢測(cè)限濃度水平進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)達(dá)到90%～95%陽(yáng)性檢出率。

應(yīng)提供詳細(xì)的病毒液滴度的確定方法及驗(yàn)證結(jié)果。

3.不同區(qū)域病毒樣本包容性的驗(yàn)證

至少驗(yàn)證包括具有時(shí)間和區(qū)域特征性的10個(gè)不同來(lái)源的病毒樣本（陽(yáng)性臨床樣本或分離培養(yǎng)物），應(yīng)包括最低檢出限、重復(fù)性等性能的驗(yàn)證，病毒樣本的滴度應(yīng)采用科學(xué)合理的方法進(jìn)行標(biāo)定。

4.分析特異性

（1）交叉反應(yīng)驗(yàn)證包括：

①地方性人類冠狀病毒（HKU1，OC43，NL63和229E）、SARS冠狀病毒、MERS冠狀病毒；

H1N1（新型甲型H1N1流感病毒（2009）、季節(jié)性H1N1流感病毒）、H3N2、H5N1、H7N9，乙型流感Yamagata、Victoria，呼吸道合胞病毒A、B型，副流感病毒1、2、3型，鼻病毒A、B、C組，腺病毒1、2、3、4、5、7、55型，腸道病毒A、B、C、D組，人間質(zhì)肺病毒、人偏肺病毒、EB病毒、麻疹病毒、人巨細(xì)胞病毒、輪狀病毒、諾如病毒、腮腺炎病毒、水痘-帶狀皰疹病毒；

肺炎支原體、肺炎衣原體；

軍團(tuán)菌、百日咳桿菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、肺炎克雷伯菌、結(jié)核分枝桿菌； 

煙曲霉、白色念珠菌、光滑念珠菌、新生隱球菌等。

建議在病毒和細(xì)菌感染的醫(yī)學(xué)相關(guān)水平進(jìn)行交叉反應(yīng)的驗(yàn)證。通常，細(xì)菌感染的濃度水平為10⁶ cfu/ml或更高，病毒為10⁵pfu/ml或更高，提供所有用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病毒和細(xì)菌的來(lái)源、種屬/型別和濃度確認(rèn)等試驗(yàn)資料。

②人類基因組DNA。

（2）內(nèi)源/外源物質(zhì)干擾

應(yīng)根據(jù)所采集樣本類型，針對(duì)可能存在的干擾情況進(jìn)行驗(yàn)證。建議申請(qǐng)人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（“最差條件”）條件下進(jìn)行評(píng)價(jià)，在病毒臨界陽(yáng)性水平進(jìn)行干擾試驗(yàn)驗(yàn)證。檢測(cè)的潛在干擾物包括樣本中的原有物質(zhì)（如血液、鼻腔分泌物、粘液及用于緩解淤血、鼻噪、刺激或哮喘和過(guò)敏癥狀的鼻腔和咽喉藥物、抗菌藥物、抗病毒藥物等）及在樣本采集和制備期間引入的物質(zhì)。

5.精密度

企業(yè)應(yīng)對(duì)精密度指標(biāo)，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)等的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求。模擬樣本并不能體現(xiàn)臨床樣本可能帶來(lái)的所有變異因素，因此精密度評(píng)價(jià)中應(yīng)同時(shí)包含若干臨床樣本，且精密度評(píng)價(jià)試驗(yàn)應(yīng)包含核酸分離/純化步驟。針對(duì)本類產(chǎn)品的精密度評(píng)價(jià)主要包括以下要求。

（1）對(duì)可能影響檢測(cè)精密度的主要變量進(jìn)行驗(yàn)證，除檢測(cè)試劑（包括核酸分離/純化組分）本身的影響外，還應(yīng)對(duì)分析儀、操作者、地點(diǎn)、檢測(cè)輪次等要素進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證。

（2）設(shè)定合理的精密度評(píng)價(jià)周期，例如：為期至少20天的檢測(cè)或者為期至少5天的檢測(cè)，具體方案可參考EP文件進(jìn)行。從而對(duì)批內(nèi)/批間、日內(nèi)/日間以及不同操作者之間的精密度進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

（3）用于精密度評(píng)價(jià)的人工模擬樣品和臨床樣本均應(yīng)至少包含3個(gè)水平：陰性樣品、臨界陽(yáng)性樣品、（中或強(qiáng)）陽(yáng)性樣品，并根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)定適當(dāng)?shù)木芏纫?，臨床樣本精密度評(píng)價(jià)中的每一次檢測(cè)均應(yīng)從核酸提取開始。

①陰性樣本：待測(cè)物濃度低于最低檢測(cè)限或?yàn)榱銤舛龋幮詸z出率應(yīng)為100%（n≥20）。

②臨界陽(yáng)性樣本：待測(cè)物濃度略高于試劑盒的最低檢測(cè)限，陽(yáng)性檢出率應(yīng)≥95%（n≥20）。

③中/強(qiáng)陽(yáng)性樣本：待測(cè)物濃度呈中度到強(qiáng)陽(yáng)性，陽(yáng)性檢出率為100%且CV≤10%（n≥20）。

6.提供企業(yè)參考品驗(yàn)證資料：根據(jù)主要原材料研究資料中的企業(yè)參考品設(shè)置情況，采用三批產(chǎn)品對(duì)企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗(yàn)并提供詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

7.其他需注意問題

對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說(shuō)明書【適用機(jī)型】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。不同樣本類型應(yīng)分別進(jìn)行性能評(píng)估驗(yàn)證。

三、注冊(cè)檢驗(yàn)

應(yīng)提供符合產(chǎn)品技術(shù)要求的、在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告，應(yīng)提供連續(xù)3個(gè)生產(chǎn)批次樣品的檢驗(yàn)合格報(bào)告。

該項(xiàng)目已有國(guó)家參考品，應(yīng)使用國(guó)家參考品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。

四、陽(yáng)性判斷值確定資料

陽(yáng)性判斷值確定資料主要指對(duì)申報(bào)產(chǎn)品病毒核酸檢測(cè)的Ct值，即結(jié)果判斷的臨界值進(jìn)行確認(rèn)的資料。陽(yáng)性判斷值研究資料樣本來(lái)源應(yīng)考慮不同年齡、性別、地域等因素，盡可能考慮樣本來(lái)源的多樣性、代表性。如存在判定值灰區(qū)，應(yīng)提供灰區(qū)的確認(rèn)資料。應(yīng)說(shuō)明所選擇陽(yáng)性判斷值研究方法的合理性，閾值設(shè)置應(yīng)科學(xué)合理。提供內(nèi)標(biāo)值的確定方法和研究資料。

五、主要原材料研究資料

此產(chǎn)品的主要原材料包括引物、探針、酶、dNTP、核酸分離/純化組分（如有）、質(zhì)控品、參考品等。應(yīng)提供主要原材料的選擇與來(lái)源、制備過(guò)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)研究資料、質(zhì)控品的定值試驗(yàn)資料等。如主要原材料為企業(yè)自制，應(yīng)提供其詳細(xì)制備過(guò)程；如主要原材料源于外購(gòu)，應(yīng)提供資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及對(duì)比篩選試驗(yàn)資料、供貨方提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢定報(bào)告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗(yàn)資料。

1.引物和探針：應(yīng)詳述引物和探針的設(shè)計(jì)原則，提供引物、探針核酸序列、靶序列的基因位點(diǎn)及兩者的對(duì)應(yīng)情況。建議每種病毒設(shè)計(jì)兩套或多套引物、探針以供篩選，通過(guò)序列比對(duì)和試驗(yàn)等方式，對(duì)病毒進(jìn)行包容性和特異性（如交叉反應(yīng)）的評(píng)價(jià)，選擇最佳組合，并提交篩選的研究數(shù)據(jù)。引物、探針的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少包括序列準(zhǔn)確性、純度、濃度及功能性實(shí)驗(yàn)等。

2.脫氧三磷酸核苷（dNTP）：包括dATP、dUTP、dGTP、dCTP、dTTP，應(yīng)提供對(duì)其純度、濃度、功能性等的詳細(xì)驗(yàn)證資料。

3.酶：需要的酶主要包括DNA聚合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶、尿嘧啶DNA糖基化酶等，應(yīng)分別對(duì)酶活性、功能性等進(jìn)行評(píng)價(jià)和驗(yàn)證。

4.試劑盒內(nèi)質(zhì)控品

試劑盒的質(zhì)控體系通過(guò)設(shè)置各種試劑盒質(zhì)控品來(lái)實(shí)現(xiàn)，其應(yīng)參與樣本處理、核酸的平行提取和檢測(cè)的全過(guò)程。以對(duì)整個(gè)提取和PCR擴(kuò)增過(guò)程、試劑/設(shè)備、交叉污染等環(huán)節(jié)進(jìn)行合理質(zhì)量控制。申報(bào)資料應(yīng)對(duì)試劑盒質(zhì)控品有關(guān)原料選擇、制備、定值過(guò)程、濃度范圍等試驗(yàn)資料詳細(xì)說(shuō)明。企業(yè)應(yīng)對(duì)質(zhì)控品的檢測(cè)結(jié)果（如Ct值）做出明確的范圍要求。

4.1陰性質(zhì)控品應(yīng)不含試劑盒所檢測(cè)的靶序列。

4.2陽(yáng)性質(zhì)控品

陽(yáng)性質(zhì)控品可用1～2個(gè)病毒株為代表，應(yīng)含有天然的或人工合成的包含試劑盒可檢測(cè)靶序列（如假病毒）。

 5.內(nèi)對(duì)照（內(nèi)標(biāo)）可以對(duì)管內(nèi)抑制導(dǎo)致的假陰性結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制，應(yīng)與靶核酸一同提取及擴(kuò)增，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)內(nèi)對(duì)照（內(nèi)標(biāo)）的引物、探針設(shè)計(jì)和模板濃度做精確驗(yàn)證，既要保證內(nèi)標(biāo)熒光通道呈明顯的陽(yáng)性曲線又要盡量降低對(duì)靶基因檢測(cè)造成的抑制。對(duì)內(nèi)對(duì)照的檢測(cè)結(jié)果（如Ct值）亦應(yīng)做出明確的范圍要求。建議科學(xué)設(shè)置內(nèi)對(duì)照（內(nèi)標(biāo)），對(duì)待側(cè)樣本的取樣質(zhì)量、試劑的反應(yīng)體系進(jìn)行監(jiān)控。

6.企業(yè)參考品

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性能驗(yàn)證的實(shí)際需要自行設(shè)定企業(yè)內(nèi)部參考品，包括陽(yáng)性參考品、陰性參考品、檢測(cè)限參考品、重復(fù)性參考品。

陽(yáng)性參考品應(yīng)著重考慮不同來(lái)源的病毒樣本和滴度要求，應(yīng)至少選取不同來(lái)源的5個(gè)病毒樣本。

陰性參考品則主要涉及對(duì)交叉反應(yīng)的驗(yàn)證情況，建議包括冠狀病毒（HKU1、OC43、NL63、229E）、SARS冠狀病毒（可采用假病毒）、MERS冠狀病毒（可采用假病毒）、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等。

檢測(cè)限參考品的濃度水平可采用90～95%陽(yáng)性檢出水平或略高于最低檢測(cè)限的水平，如100%陽(yáng)性檢出水平。檢測(cè)限參考品的濃度確定應(yīng)科學(xué)合理。

重復(fù)性參考品建議包括高、低兩個(gè)濃度的樣本，其中一個(gè)濃度應(yīng)為最低檢出限附近的濃度。

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)內(nèi)部參考品的來(lái)源、型別鑒定、病毒滴度等信息進(jìn)行精確的試驗(yàn)驗(yàn)證，并提交詳細(xì)的驗(yàn)證資料。

六、主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料

1.介紹產(chǎn)品主要生產(chǎn)工藝，可用圖表方式表示，并說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

2.反應(yīng)原理介紹。

3.詳述樣本采集、樣本處理方式的選擇和設(shè)置，提供相關(guān)的研究資料。

（1）研究樣本采集時(shí)間點(diǎn)的選擇：是否受病程、臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。

（2）研究對(duì)采樣拭子及樣本保存液的要求：對(duì)采樣拭子的材質(zhì)要求（包括對(duì)拭子頭和拭子桿的要求），保存容器要求，裂解液、保存液成分、濃度、使用量的要求等。

4.確定最佳反應(yīng)體系的研究資料，包括樣本用量、各種酶濃度、引物/探針濃度、dNTP濃度、陽(yáng)離子濃度及反應(yīng)各階段溫度、時(shí)間、循環(huán)數(shù)等。建議在保證核酸提取純度的情況下盡量擴(kuò)大總反應(yīng)體系和加樣量。

5.不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述，并提交驗(yàn)證資料。

6.如申報(bào)產(chǎn)品包含核酸分離/純化試劑，應(yīng)提交對(duì)核酸分離/純化過(guò)程進(jìn)行工藝優(yōu)化的研究資料。

七、穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

1.申報(bào)試劑的穩(wěn)定性主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、開瓶穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

2.適用樣本的穩(wěn)定性

考慮到病毒RNA極易被降解的特性，企業(yè)也應(yīng)對(duì)樣本穩(wěn)定性進(jìn)行研究，包括采集后未經(jīng)處理的樣本，加入裂解液/保存液的樣本，常規(guī)病毒滅活的樣本，保存條件包括冷藏和冷凍兩種條件。如產(chǎn)品適用拭子、痰液和灌洗液等不同的樣本類型，因其中干擾物質(zhì)存在較大差異，可能對(duì)病毒RNA降解的影響不同，建議對(duì)每種樣本類型均進(jìn)行研究。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

對(duì)于此類試劑，如核酸提取液不能立即進(jìn)行檢測(cè)，則還需對(duì)核酸提取液的保存條件和穩(wěn)定性進(jìn)行研究。

八、臨床證據(jù)

新型冠狀病毒2019-nCoV核酸檢測(cè)試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)按要求在三家以上臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行（含各級(jí)疾病預(yù)防控制中心），通過(guò)考核試劑對(duì)來(lái)自臨床病例樣本的檢測(cè)結(jié)果與已上市同類產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果以及病例的臨床確診/排除結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，以驗(yàn)證產(chǎn)品臨床性能。已上市同類產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果可獲取自病例臨床診療過(guò)程。如臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件允許，推薦多家生產(chǎn)企業(yè)的試劑盒在相同的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共同驗(yàn)證。

1.臨床試驗(yàn)對(duì)比方法

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇已上市的同類產(chǎn)品作為對(duì)比產(chǎn)品，同時(shí)，考慮考核試劑檢測(cè)結(jié)果與臨床確診/排除結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診斷方案》及《全國(guó)各省（區(qū)、市）首例新型冠狀病毒感染的肺炎病例確認(rèn)程序》等文件，病例確認(rèn)方法應(yīng)依據(jù)上述文件中規(guī)定的各省份首例病例確認(rèn)程序及各省第二例及以后的感染病例的確認(rèn)程序制定。不建議采用某一試驗(yàn)地點(diǎn)的單次試驗(yàn)結(jié)果作為確認(rèn)結(jié)果。既往病例的確認(rèn)結(jié)果可提交該病例的既往確認(rèn)數(shù)據(jù)。

2.臨床試驗(yàn)入組人群

臨床試驗(yàn)的入組人群應(yīng)為產(chǎn)品的預(yù)期適用人群，該產(chǎn)品的適用人群為新型冠狀病毒感染肺炎的疑似病例，國(guó)家衛(wèi)生健康委在不同時(shí)間階段發(fā)布了不同版本的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》，申請(qǐng)人在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)考慮當(dāng)時(shí)現(xiàn)行方案對(duì)“疑似病例”的定義，按照該定義入組病例進(jìn)行臨床研究，臨床試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)包括確診及排除病例。臨床試驗(yàn)中應(yīng)入組部分前期新型冠狀病毒2019-nCoV核酸檢測(cè)陰性的確診病例，該部分病例可采用回顧性研究，臨床驗(yàn)證的樣本包括：前期核酸檢測(cè)剩余樣本及病例確認(rèn)所用樣本。同時(shí)，臨床試驗(yàn)還可入組部分解除隔離和符合出院標(biāo)準(zhǔn)的病例，該部分病例陰性的確認(rèn)應(yīng)滿足現(xiàn)行的《新型冠狀病毒感染的肺炎診斷方案》中關(guān)于解除隔離和出院標(biāo)準(zhǔn)的要求。

3.臨床試驗(yàn)樣本類型

試劑盒樣本采集建議按照《新型冠狀病毒感染的肺炎實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)指南》進(jìn)行。臨床試驗(yàn)過(guò)程中，如臨床試驗(yàn)過(guò)程中樣本確實(shí)難以獲得，經(jīng)提取后的核酸提取液亦可作為樣本進(jìn)行臨床試驗(yàn)。如采用核酸提取液進(jìn)行臨床試驗(yàn)，建議臨床試驗(yàn)中明確該核酸提取液對(duì)應(yīng)的樣本類型及樣本保存液/采樣液（如適用），同時(shí)明確核酸提取試劑盒，臨床前應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本類型、樣本保存液及核酸提取試劑進(jìn)行充分的性能評(píng)估，臨床試驗(yàn)中所用樣本保存液及核酸提取試劑應(yīng)嚴(yán)格滿足考核試劑及對(duì)比試劑要求。

臨床試驗(yàn)中如病例可獲得多個(gè)樣本類型，如上、下呼吸道標(biāo)本等，驗(yàn)證過(guò)程中建議至少包括上呼吸道樣本和下呼吸道樣本。臨床試驗(yàn)不同樣本類型及核酸提取液穩(wěn)定性應(yīng)滿足考核試劑及對(duì)比試劑的要求。

4.臨床試驗(yàn)樣本量

新型冠狀病毒2019-nCoV核酸檢測(cè)試劑為定性產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)過(guò)程樣本量應(yīng)能夠滿足評(píng)價(jià)臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)的要求，如臨床靈敏度、臨床特異度、陰陽(yáng)性符合率等，建議入組確診病例不少于200例，排除病例不少于300例，同時(shí)入組部分解除隔離和符合出院標(biāo)準(zhǔn)的病例。入組病例中不同臨床嚴(yán)重程度、不同病程階段的患者均應(yīng)有一定的例數(shù)。如申報(bào)試劑包含不同樣本類型，建議每種樣本類型單獨(dú)統(tǒng)計(jì)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

5.臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析

此類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)?zāi)康脑谟隍?yàn)證申報(bào)產(chǎn)品與臨床已應(yīng)用的同類產(chǎn)品及臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的一致性，統(tǒng)計(jì)分析一般以2×2表的形式對(duì)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，并據(jù)此計(jì)算申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品的符合率、臨床靈敏度、臨床特異度及其置信區(qū)間。應(yīng)將考核試劑與對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果一致性及考核試劑檢測(cè)結(jié)果與臨床確認(rèn)/排除結(jié)果的一致性分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床性能。

臨床試驗(yàn)建議對(duì)入組人群的人口學(xué)進(jìn)行分析，包括年齡、性別、臨床診斷背景、臨床分型等。臨床試驗(yàn)中應(yīng)對(duì)不同的人群進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)，如確診/排除病例、前期新型冠狀病毒2019-nCoV核酸檢測(cè)陰性的確診病例、及解除隔離和符合出院標(biāo)準(zhǔn)病例等。針對(duì)前期新型冠狀病毒2019-nCoV核酸檢測(cè)陰性的確診病例前期陰性樣本、及解除隔離和符合出院標(biāo)準(zhǔn)病例樣本，應(yīng)描述考核試劑針對(duì)新型冠狀病毒2019-nCoV核酸的檢出率。臨床試驗(yàn)中包含不同樣本類型的，應(yīng)在總樣本數(shù)（各樣本類型總和）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)上，每個(gè)樣本類型分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

臨床試驗(yàn)中所有不一致結(jié)果均應(yīng)結(jié)合患者的流行病學(xué)背景、臨床癥狀、疾病轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行充分的分析。

6. 臨床證據(jù)的形式要求

申請(qǐng)人應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》、《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》等法規(guī)文件要求提交各機(jī)構(gòu)倫理審查意見、臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告以及臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表作為臨床試驗(yàn)報(bào)告的附件提交。數(shù)據(jù)表中應(yīng)包括檢測(cè)病例的編號(hào)、年齡、性別、樣本類型、臨床診斷背景信息、考核試劑檢測(cè)結(jié)果（含各基因的Ct值）、對(duì)比試劑的檢測(cè)結(jié)果（各基因的Ct值）、新冠病毒感染的確診或排除結(jié)果等，如臨床試驗(yàn)中所用樣本為核酸提取液，應(yīng)明確該樣本樣本保存液（如涉及）、核酸提取試劑等。臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)集中每一病例編號(hào)應(yīng)能夠溯源。具體內(nèi)容詳見附表。

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