利拉魯肽注射液為諾和諾德開發(fā)的一種人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物產(chǎn)品，用于治療2型糖尿病，已在我國(guó)上市。國(guó)內(nèi)已有多家制藥企業(yè)啟動(dòng)了利拉魯肽生物類似藥的研發(fā)。截至目前全球尚無利拉魯肽生物類似藥獲批上市。
      原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已于2015年2月發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，在此基礎(chǔ)上我中心結(jié)合藥物研究進(jìn)展、相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則及目前溝通交流經(jīng)驗(yàn)，并經(jīng)課題組、專家研討會(huì)討論后形成了《利拉魯肽注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》現(xiàn)向社會(huì)各界公開征求意見，征求意見時(shí)限為自發(fā)布之日起1個(gè)月。
      請(qǐng)將您的反饋意見發(fā)到以下聯(lián)系人的郵箱。
      聯(lián)系人：王朝云
      郵箱：wangcy@cde.org.cn。
      感謝您的參與和大力支持。

附件1

目  錄

一、概述 3

二、利拉魯肽生物類似藥臨床研發(fā)要求 4

三、利拉魯肽生物類似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn) 5

(一) 健康受試者藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn) 5

(二) 臨床有效性比對(duì)試驗(yàn) 6

(三) 其他需要重點(diǎn)關(guān)注的問題 7

四、小結(jié) 7

五、參考文獻(xiàn) 8

一、概述

利拉魯肽注射液為諾和諾德開發(fā)的一種人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物產(chǎn)品，采用釀酒酵母表達(dá)系統(tǒng)制備前體即第34位精氨酸替代賴氨酸的GLP-1（7-37）多肽鏈，再通過谷氨酸在第26位賴氨酸ε氨基經(jīng)?；B接含16個(gè)碳的脂肪酸側(cè)鏈。2009年開始先后獲得歐、美批準(zhǔn)上市^[1-2]，用于治療2型糖尿病，2011年進(jìn)口中國(guó)，商品名：Victoza?/諾和力?^[3]。

隨著利拉魯肽原研產(chǎn)品各項(xiàng)專利陸續(xù)到期，國(guó)內(nèi)有多家制藥企業(yè)啟動(dòng)了利拉魯肽生物類似藥的研發(fā)。截至目前全球尚無利拉魯肽生物類似藥獲批上市。

原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年2月發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》^[4]（以下簡(jiǎn)稱“生物類似藥指導(dǎo)原則”）。本指導(dǎo)原則為在生物類似藥指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上，結(jié)合藥物研究進(jìn)展、相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則及目前溝通交流經(jīng)驗(yàn)，形成的對(duì)利拉魯肽臨床研究策略和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的建議，供藥物研發(fā)的申辦者和研究者參考。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

二、利拉魯肽生物類似藥臨床研發(fā)要求

原則上，利拉魯肽生物類似藥應(yīng)以在我國(guó)上市的原研藥諾和力?為參照藥，開展藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn)和臨床安全有效性比對(duì)試驗(yàn)。

藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn)需要在健康受試者中，完成與原研藥比對(duì)的一項(xiàng)單次給藥生物等效性研究，驗(yàn)證候選藥與原研藥PK特征的相似性。臨床比對(duì)研究需選擇國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的適用人群，與原研藥進(jìn)行一項(xiàng)比較的臨床等效性研究，以支持按生物類似藥注冊(cè)上市。

三、利拉魯肽生物類似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

生物類似藥臨床試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行科學(xué)合理的設(shè)計(jì)，證明候選藥與參照藥的相似性。

(一) 健康受試者藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：推薦進(jìn)行單次給藥PK比對(duì)研究。考慮到免疫原性對(duì)藥物暴露的影響，原則上生物類似藥的藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn)采用隨機(jī)、平行對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)比較藥物暴露特征。如采用交叉設(shè)計(jì)應(yīng)考慮免疫原性對(duì)結(jié)果的影響并制定合理的清洗期^[5]，建議對(duì)每個(gè)給藥周期前后進(jìn)行抗體檢測(cè)。

研究人群：健康志愿者是較為理想的均質(zhì)性受試人群，能更好的反映出候選藥與原研藥之間PK特征的一致性?？梢詢H選擇健康男性志愿者，但仍建議通過入選排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)可能影響藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的因素進(jìn)行控制，如年齡、體重/體重指數(shù)。

劑量及給藥途徑：原研藥國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)的推薦劑量為起始劑量為每天0.6mg，至少1周后劑量應(yīng)增加至1.2mg，為了進(jìn)一步改善降糖效果在至少一周后可將劑量增加至1.8mg。從保護(hù)健康受試者及滿足檢測(cè)方法學(xué)最低定量下限的要求，建議選擇相對(duì)敏感的低劑量0.6 mg皮下注射，并盡量選擇統(tǒng)一的注射部位。

終點(diǎn)指標(biāo)與界值：生物類似藥的PK比對(duì)試驗(yàn)通常采用等效性設(shè)計(jì)，采用C_max和 AUC_0-t為主要終點(diǎn)指標(biāo)，等效性判斷界值為80%-125%^[6]，其他重要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如AUC_0-∞為次要終點(diǎn)。

樣本量：試驗(yàn)前需充分估計(jì)所需的樣本量，通常α取雙側(cè) 0.1（雙單側(cè)0.05），檢驗(yàn)效能為80%。樣本量估算時(shí)應(yīng)充分考慮個(gè)體內(nèi)變異，也可根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。

(二) 臨床有效性比對(duì)試驗(yàn)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：臨床有效性比對(duì)目的是證明類似藥與原研藥臨床療效相似，應(yīng)遵循以原研藥為對(duì)照，進(jìn)行隨機(jī)、平行對(duì)照、等效性設(shè)計(jì)。

研究人群：選擇國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的適用人群，即單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者作為研究人群，并在入選排除標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)二甲雙胍、磺脲類藥物的既往用藥劑量進(jìn)行限定，一般推薦二甲雙胍劑量在每日1500-2000 mg之間、磺脲類藥物如格列美脲每日4mg或由醫(yī)生判斷達(dá)到最大耐受劑量。

給藥方案/劑量：建議按原研藥批準(zhǔn)的劑量和方法給藥，明確劑量滴定的時(shí)間，如起始劑量每天0.6 mg，1-2周后劑量遞增至1.2 mg、1.8 mg（除非不耐受）。治療期間相應(yīng)伴隨治療應(yīng)保持穩(wěn)定劑量。

評(píng)價(jià)指標(biāo)：臨床有效性比對(duì)試驗(yàn)建議穩(wěn)定劑量治療至少24周HbAlc較基線的變化為主要終點(diǎn)指標(biāo)。建議HbAlc采用中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。

等效性界值：目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的HbAlc非劣效界值為0.3%或0.4%^[7-9]。等效性試驗(yàn)的假設(shè)需要在兩個(gè)方向進(jìn)行兩次單側(cè)檢驗(yàn)，因此等效性界值可設(shè)定為95%置信區(qū)間±0.4%。

(三) 其他需要重點(diǎn)關(guān)注的問題

1. 安全性和免疫原性研究

在藥代和有效性比對(duì)試驗(yàn)研究中均應(yīng)進(jìn)行考察，對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生的類型、嚴(yán)重性和頻率等進(jìn)行比較，尤其是特定的重點(diǎn)關(guān)注的不良反應(yīng)。

利拉魯肽皮下注射后可能會(huì)產(chǎn)生抗藥抗體，因此免疫原性研究應(yīng)貫穿在整個(gè)生物類似藥研發(fā)過程中，檢測(cè)中抗藥抗體（ADA）和中和抗體（Nab），通過抗藥抗體/中和抗體陽(yáng)性率、抗體滴度、抗體出現(xiàn)時(shí)間等進(jìn)行評(píng)價(jià)。建議對(duì)所有受試者的樣本檢測(cè)，采樣點(diǎn)應(yīng)至少包括首次給藥前、半程治療及末次給藥后。

2. 患者藥代動(dòng)力學(xué)研究

在進(jìn)行臨床比對(duì)試驗(yàn)時(shí)應(yīng)同步開展患者多次給藥后藥代動(dòng)力學(xué)特征分析，采樣點(diǎn)設(shè)置以能夠較清晰地反映兩者整體特征為原則，進(jìn)一步評(píng)估生物類似藥與原研藥的相似性?？紤]到皮下注射給藥的吸收過程，推薦在藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)采樣，通過描述性統(tǒng)計(jì)比較關(guān)鍵參數(shù)如AUC0-t、Css,min的相似性。

四、小結(jié)

利拉魯肽生物類似藥的研發(fā)應(yīng)遵循生物類似藥指導(dǎo)原則的一般要求，目前認(rèn)為臨床相似性評(píng)價(jià)應(yīng)至少包括一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn)和一項(xiàng)臨床比對(duì)試驗(yàn)。本文對(duì)研究設(shè)計(jì)的要點(diǎn)進(jìn)行了闡述，代表了當(dāng)前審評(píng)的認(rèn)識(shí)，誠(chéng)摯期盼業(yè)界提出寶貴意見和建議，以便后續(xù)完善。

五、參考文獻(xiàn)

[1] U.S. Food and Drug Administration. VICTOZA Label[EB/OL]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/022341lbl.pdf. 2010-01-25.

[2] European Medicines Agency. VICTOZA EPAR summary for the public[EB/OL]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/victoza-epar-summary-public_en.pdf. 2009-07-08.

[3] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 利拉魯肽注射液說明書. 2011-03-04.

[4] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行） [EB/OL]. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300003.html. 2015-02-28.

[5] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[EB/OL]. http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0087/147583.html. 2016-03-18.

[6] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 生物等效性研究統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則[EB/OL]. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2093/331454.html. 2018-10-17.

[7] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 治療糖尿病藥物及生物制品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則[EB/OL]. http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1616/90959.html. 2012-05-15.

[8] U.S. Food and Drug Administration. Diabetes Mellitus: Developing Drugs and Therapeutic Biologics for Treatment and Prevention(Draft Guidance)[EB/OL]. https://www.fda.gov/media/71289/download. 2008-03-03.

[9] European Medicines Agency. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus[EB/OL]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-clinical-investigation-medicinal-products-treatment-prevention-diabetes-mellitus-revision_en.pdf. 2012-05-14.

附件2

《利拉魯肽注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）

征求意見反饋表

附件3 

《利拉魯肽注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》

起草說明

為進(jìn)一步指導(dǎo)我國(guó)利拉魯肽注射液生物類似藥的臨床研發(fā)，提供可參考的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，藥品審評(píng)中心組織起草了《利拉魯肽注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》?，F(xiàn)將有關(guān)情況說明如下：

一、背景和目的

利拉魯肽注射液為諾和諾德開發(fā)的一種人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物產(chǎn)品，用于治療2型糖尿病，已在我國(guó)上市。國(guó)內(nèi)已有多家制藥企業(yè)啟動(dòng)了利拉魯肽生物類似藥的研發(fā)。截至目前全球尚無利拉魯肽生物類似藥獲批上市，也無針對(duì)該品種生物類似藥研發(fā)的指導(dǎo)原則。

原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已于2015年2月發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，在此基礎(chǔ)上我中心結(jié)合藥物研究進(jìn)展、相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則及目前溝通交流經(jīng)驗(yàn)，并經(jīng)課題組、專家研討會(huì)討論后形成了《利拉魯肽注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。

二、起草過程

本指導(dǎo)原則由藥品審評(píng)中心起草，在適應(yīng)癥團(tuán)隊(duì)內(nèi)達(dá)成共識(shí)，并經(jīng)臨床專家、臨床藥理專家和企業(yè)代表充分討論。

本項(xiàng)工作自2019年1月正式啟動(dòng)，經(jīng)過充分調(diào)研、匯總意見形成初稿，并于11月14日召開研討會(huì)，在吸收專家和企業(yè)代表意見的基礎(chǔ)上最終形成征求意見稿。

對(duì)參與制訂本指導(dǎo)原則的專家及企業(yè)代表表示感謝。

三、主要內(nèi)容與說明

原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已于2015年2月發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，本指導(dǎo)原則是在此基礎(chǔ)上，結(jié)合藥物研究進(jìn)展、相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則及目前溝通交流經(jīng)驗(yàn)對(duì)利拉魯肽生物類似藥需要開展的臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提出建議，主要有以下部分：

“概述”部分介紹了利拉魯肽原研藥及其生物類似藥的基本情況、本指導(dǎo)原則的撰寫目的及適用范圍。

“利拉魯肽生物類似藥臨床研發(fā)要求”部分對(duì)該品種需要開展的臨床研究提出了總體要求。

“利拉魯肽生物類似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)”部分分別對(duì)健康受試者藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn)、臨床有效性比對(duì)中的設(shè)計(jì)、人群、給藥方案、評(píng)價(jià)指標(biāo)及要求等關(guān)鍵內(nèi)容予以建議。

“其他需要重點(diǎn)關(guān)注的問題”部分對(duì)臨床研究的安全性、免疫原性和患者藥代動(dòng)力學(xué)等內(nèi)容進(jìn)行了闡述。